Héparine non fractionnée (HNF)

Les héparines sont des anticoagulants agissant par voie parentérale.

Mode d’action : l’héparine est un cofacteur de l’antithrombine ce qui explique son action principale anti lIa principale et antiXa plus modeste.

Principales caractéristiques pharmacocinétiques

  • L’HNF ne traverse ni le placenta ni les barrières séreuses.
  • Après injection IV, la demi-vie d’élimination est de 90 minutes: l’héparinémie disparaît 4 h après l’injection IV et 12 h après l’injection sous-cutanée. L’élimination rénale est nulle.

ATTENTION ! L’héparine s’exprime en unités internationales UI et jamais en milligrammes.

Présentation

  • Voie IV : héparinate de sodium (Héparine Choay®, Léo®, Roche®…) ou héparinate de calcium (Calciparine® Intraveineuse) sous forme d’ampoules de 1 à 2 ml ou de flacon
    de 5 ml (1 ml = 5 000 UI) à diluer dans un soluté isotonique G 5% ou NaCl 0,9 %.
  • Voie sous-cutanée : héparinate de calcium (Calciparine® s/c, Héparine Calcique Léo®).

Il existe deux schémas d’utilisation de l’HNF

Soit en traitement curatif :

  • de la maladie thromboembolique veineuse à la phase aiguë,
  • d’une l’oblitération artérielle aiguë par embolie,
  • d’uninfarctus du myocarde à la phase aiguë.

Soit en traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse et des thromboses artérielles (CEC, circuits d’hémodialyse).

Traitement curatif

Indications à titre curatif

Prévenir l’extension et la migration embolique du thrombus veineux et l’extension du thrombus artériel. L’héparine ne dissout pas le thrombus mais empêche son extension. La lyse du thrombus est le fait de la fibrinolyse.

Mode d’administration et posologie

Celle-ci est fonction du poids.

Administration IV continue à la seringue électrique

  • Bolus d’héparine (Héparine®) de 50 à 100 UI/kg IVD
  • Puis perfusion IVSE de 500 UI/kg/j (20 UI/kg/h). La posologie est adaptée en fonction du résultat du TCA réalisé à la 4e heure. La dose d’Héparine peut  varier de 400 à 800 UI/kg/j.
Surveillance par le TCA
  • Premier contrôle dès la 4e heure
  • La zone thérapeutique est un TCA entre 1,5 et 2,5 fois le témoin. La cible optimale est un TCA à 2.
  • Par la suite, l’horaire du contrôle est indifférent, si l’héparine est administrée à la seringue électrique.
    • Si le TCA est dans la zone thérapeutique, contrôler toutes les 24 h.
    • Si le TCA n’est pas dans la zone thérapeutique, contrôler toutes les 6 h jusqu’à l’équilibre thérapeutique puis 1 fois par 24 h. Les adaptations de posologie se font par paliers de 100 U/h en moyenne.
Exemple de prescription et d’adaptation de posologie chez une femme de 60 kg

Dosage du TCA avant traitement puis :

  • Bolus de 3 000 UI en IVD en 2 min,
  • IVSE 1 200 UI/h,
  • TCA 4 h plus tard et ajustement en fonction du rapport TCA du malade / TCA du témoin :
    • > 4 : Arrêt perfusion 1 h, puis diminuer la dose de 200 UI/kg/24 h.
    • 3,1-4 : Diminuer de 100 UI/kg/24 h.
    • 1,5-3 : Diminuer de 100 UI/kg/24 h.
    • 1,5-3 : Pas de changement.
    • 1,2-1,4 : Augmenter de 100 UI/kg/24 h.
    • < 1,2 : 3 000 UI IVD puis augmenter de 200 UI/h.

Administration IV discontinue toutes les 2 h (12 IVD/24 h) :

à PROSCRIRE car moins efficace. De même que l’héparine en perfusion.

Administration sous-cutanée

L’injection se fait dans le tissu sous-cutané de la ceinture abdominale tantôt à droite tantôt à gauche.

La posologie est en moyenne de 10 % supérieure à la posologie utilisée par voie veineuse pour un même niveau d’anticoagulation (TCA). Cette posologie de 500 à 600 Ul/kg/j de Calciparine®, est répartie en 2 injections espacées de 12 h ou en 3 injections espacées de 8 h sans dépasser la dose totale de 15000 UI par injection.

Lors d’injections toutes les 8 h, le premier contrôle se fait 4 heures après la première injection. La zone thérapeutique est un TCA entre 1,5 et 3 fois le témoin. Si le TCA est dans la zone thérapeutique, contrôler 1 fois toutes les 24 h. Si le TCA n’est pas dans la zone thérapeutique, ajuster la dose et contrôler 4 h après l’injection jusqu’à l’équilibre thérapeutique puis toutes les 24 h.

Efficacité

Les critères de jugement dépendent de l’étiologie, par exemple dans la thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, absence d’extension clinique ou de migration embolique.

Traitement préventif

Définition de l’objectif thérapeutique :

  • HNF par voie veineuse : prévention des accidents thromboemboliques veineux et artériels ;
  • HNF par voie sous-cutanée : prévention et traitement de la maladie thrombo-embolique.

Contre-indications de IHNF

Absolues

  • Hypersensibilité à l’héparine.
  • Antécédents de thrombopénie grave de type II (thrombopénie induite par l’héparine ou TIH)
  • Maladies hémorragiques constitutionnelles.
  • Lésion organique susceptible de saigner.
  • Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l’hémostase : les coagulopathies peuvent être une exception à cette règle si elles ne compliquent pas une TIH.
  • Hémorragie intracérébrale.
  • Chez les enfants de moins de 3 ans, en raison de la présence d’alcool benzylique dans le flacon de 5 ml.

Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées pendant un traitement par héparine.

Relatives

  • AVC ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l’AVC est d’origine embolique, le délai est de 72 heures. La preuve de l’efficacité de l’héparine à dose curative n’a pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l’étendue et la sévérité clinique de l’infarctus cérébral.
  • HTA non contrôlée.
  • Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de celles survenant sur prothèse mécanique).

Les médicaments suivants sont généralement déconseillés en association avec l’héparine :

  • l’acide acétylsalicylique (en tant qu’analgésique et antipyrétique), les AINS,
  • le dextran.

Complications de l’héparinothérapie

La thrombopénie induite par l’héparine (TIH) est une coagulopathie thrombogène. Elle peut survenir sous HNF quels que soient la posologie et le mode d’administration et aussi lors d’un traitement par une HBPM. C’est une complication grave mettant en jeu le pronostic vital et fonctionnel.

Critères du diagnostic de TIH

  • Diminution brutale et importante, mais parfois progressive de la numération plaquettaire survenant à partir du 5e jour de traitement.
    • La thrombopénie est franche, inférieure à 100 000/mm . Plus rarement diminution relative d’au moins 50 % par rapport à une valeur préalable en début de traitement.
    • La thrombopénie peut survenir plus tôt si le malade a précédemment et récemment été exposé à une héparine ou à un héparinoïde.
    • Le diagnostic de TIH est moins vraisemblable au-delà de trois semaines de traitement.
  • La TIH est associée à des manifestations thrombotiques.
    • Les thromboses artérielles sont particulièrement graves.
    • Les thromboses veineuses sont plus fréquentes, souvent sévères et compliquées d’embolies pulmonaires. Elles  doivent être recherchées systématiquement en cas de TIH.
  • Les anticorps anti héparine ou plus exactement anti-complexe héparine-facteur 4 plaquettaire sont recherchés par la technique ELISA. Les tests fonctionnels sont les tests d’agrégation plaquettaire. Ils sont longs, non standardisés et peu sensibles.

Conduite à tenir et traitement d’une TIH

  • Dès la suspicion clinique du diagnostic de TIH, l’arrêt de l’héparine est impératif sans attendre les résultats des tests biologiques.
  • Traitement antithrombotique de substitution
    • Les AVK sont à éviter car ils majorent initialement le risque thrombotique. Leur utilisation exclusive peut favoriser la survenue d’une gangrène veineuse des membres inférieurs.
    • Les antiagrégants plaquettaires conventionnels comme l’aspirine sont inefficaces.
    • Les HBPM sont dans plus de 90 % des cas reconnues par les anticorps associés à la TIH et ne peuvent donc pas être utilisées sans risque.
  • Deux thérapeutiques peuvent être choisies préférentiellement :
    • le danaparoïde sodique (Orgaran®)
    • la lépirudine (Refludan®).
  • La TIH n’est pas une indication pour la mise en place d’un filtre cave.

Prévention des TIH

La surveillance régulière de la numération plaquettaire deux fois par semaine est nécessaire chez tous les malades traités par une héparine quels qu’en soient le type (HNF ou HBPM) et l’indication (traitements curatifs et préventifs).

Il est préférable lorsque cela est possible de réduire la durée des traitements par les héparines avec un relais précoce de l’héparine par les antivitamines K.

Chez un malade qui a un antécédent récent de TIH, la prescription d’héparine est contre-indiquée. Si un traitement anticoagulant est nécessaire, le danaparoïde est un choix possible mais avec une surveillance rigoureuse de la numération des plaquettes, en raison du risque faible mais réel d’allergie croisée. La lépirudine peut également être utilisée en cas de manifestation thrombotique associée. Il n’y a pas d’allergie croisée entre lépirudine et héparine.

Tolérance

Les deux complications majeures du traitement par l’HNF à dose curative sont l’hémorragie et la thrombopénie à l’héparine (TIH).

En cas de surdosage en héparine, on peut utiliser la protamine comme antidote, dose pour dose (1 ml neutralise 1000 U d’héparine).

Le dépistage de ces deux complications se base sur la surveillance clinique et la réalisation d’une NFS-plaquettes, deux fois par semaine pendant trois semaines.

D’autres effets indésirables sont secondaires par rapport aux précédents : ostéoporose dépendante de la dose et de la durée de l’héparinothérapie, réactions cutanées (hématome au point d’injection, nécrose cutanée ou réaction urticarienne).

Précautions d’emploi

En cas de syndrome inflammatoire (hypercoagulabilité), il est souvent nécessaire d’employer des doses d’héparine plus élevées.

Il existe un risque hémorragique accru chez le sujet âgé de plus de 80 ans, l’insuffisant rénal ou hépatique, l’hypertendu, le patient avec ulcère gastroduodénal, ou en association aux AINS ou à l’aspirine.

Dans ces cas, il est nécessaire de bien évaluer le rapport bénéfice/risque individuel et de renforcer la surveillance clinique et biologique.

L’héparine non fractionnée IV ou sous-cutanée peut être utilisée au cours du premier trimestre et du dernier trimestre de la grossesse (cf chap C04).

Acte chirurgical ou manœuvre instrumentale (ponction pleurale, lombaire ou osseuse) :
interrompre l’héparinothérapie IV 4 h avant, sous-cutanée 12 h avant ou neutraliser l’héparine par la protamine en cas d’urgence. Dans ces situations d’intervention chirurgicale ou instrumentale, il faut préférer l’héparinothérapie IV du fait de sa plus grande maniabilité.

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